Batteriofagi: i virus che curano le infezioni batteriche

Un batterio che non risponde più a nessun antibiotico, in un letto di terapia intensiva, è una delle poche cose che mette ancora davvero paura a chi lavora in ospedale. Contro quello stesso batterio esistono in natura dei virus che lo uccidono per mestiere. Si chiamano batteriofagi, sono le entità biologiche più abbondanti del pianeta e li abbiamo scoperti oltre un secolo fa. Poi li abbiamo messi da parte. Oggi li stiamo recuperando, non per nostalgia ma perché dall’altra parte le opzioni si stanno assottigliando.

La fagoterapia, cioè l’uso terapeutico dei fagi, è una delle poche strade laterali rimaste contro la resistenza antimicrobica. Non è una cura miracolosa, non è pronta per tutti e non sostituisce gli antibiotici. È però una tecnologia con una logica diversa e vale la pena capire come funziona prima di sentirne parlare in un titolo di giornale.

Cosa sono i batteriofagi

Un batteriofago è un virus che infetta esclusivamente i batteri. Non ha cellule, non ha metabolismo e non mangia nulla: è un pacchetto di materiale genetico, DNA o RNA, racchiuso in un capside proteico. La maggior parte ha anche una coda, una struttura che funziona come una siringa molecolare.

Le dimensioni sono minuscole anche per gli standard dei virus: si va da 20 a 200 nanometri, cioè qualche centinaio di volte meno di un batterio. La quantità, invece, è difficile da immaginare. Le stime parlano di 10^31 particelle sul pianeta, un ordine di grandezza in più rispetto ai batteri stessi. Sono ovunque: nel suolo, nell’acqua di mare, nell’intestino umano, nello scarico del lavandino. In un millilitro di acqua di fogna se ne contano milioni.

Il punto che li rende interessanti per la medicina è la specificità. Un fago riconosce un recettore preciso sulla superficie batterica, si aggancia, inietta il proprio genoma e usa la macchina della cellula per replicarsi. Una cellula umana non ha quel recettore e non offre nulla che un fago sappia usare. I batteriofagi non infettano l’uomo, ed è la differenza fondamentale rispetto a un antibiotico, che colpisce un bersaglio biochimico presente anche nelle nostre cellule o nel nostro microbiota.

La storia: scoperti due volte, dimenticati una

Il primo a vedere i fagi fu il batteriologo inglese Frederick Twort nel 1915, che notò delle zone di lisi, cioè di morte batterica, su colture di stafilococco. Non capì bene cosa stesse guardando. Due anni dopo, nel 1917, il microbiologo franco-canadese Félix d’Hérelle osservò lo stesso fenomeno su colture di Shigella, nei pazienti con dissenteria e fece la deduzione giusta: c’era un agente che mangiava i batteri. Lo chiamò bactériophage, dal greco divoratore di batteri. Il nome è rimasto.

D’Hérelle non si fermò alla descrizione. Nel 1919 trattò alcuni bambini con dissenteria all’ospedale des Enfants-Malades di Parigi, somministrando un filtrato di colture. Negli anni Venti e Trenta la fagoterapia era una pratica diffusa, con preparati commerciali venduti da case farmaceutiche americane ed europee per infezioni intestinali, cutanee e urinarie. Sembrava l’inizio di qualcosa di grande.

Poi arrivò la penicillina. Gli antibiotici erano più semplici da produrre, da dosare e da distribuire e funzionavano su uno spettro molto più ampio. La fagoterapia aveva però anche problemi suoi: preparati non standardizzati, fagi temperati usati per errore, studi senza controlli, risultati incoerenti. Nel giro di vent’anni, in Occidente, sparì dalla farmacopea e dalla didattica.

Non sparì dall’Unione Sovietica. A Tbilisi, in Georgia, l’Istituto Eliava fondato nel 1923 su impulso di George Eliava e con la consulenza di d’Hérelle continuò a produrre cocktail di fagi per l’esercito e per la popolazione. In Polonia l’Istituto Hirszfeld di Wrocław aprì un’unità di fagoterapia nel 2005. In Georgia i preparati si comprano ancora oggi in farmacia senza ricetta, cosa che non dice nulla sulla loro efficacia ma molto sulla loro normalità culturale.

Come un fago uccide un batterio

Il ciclo litico è una sequenza di cinque passaggi e vale la pena conoscerla perché spiega sia i vantaggi sia i limiti della terapia.

Adsorbimento. Le fibre della coda riconoscono un recettore specifico: lipopolisaccaridi, acidi teicoici, porine, pili, capsule. È il momento più selettivo di tutti. Se il recettore non c’è, il fago non si attacca e la cellula è semplicemente immune.

Iniezione. Il genoma entra nel citoplasma, il capside resta fuori. Da quel momento il fago non ha più una vita propria: dipende dalla RNA polimerasi, dai ribosomi e dalle risorse del batterio.

Replicazione. In pochi minuti il programma genico del fago prende il controllo. Alcuni fagi codificano proteine che spengono il metabolismo batterico, altri lo dirottano. Il tempo che passa tra l’ingresso e la lisi è il periodo di latenza, in genere tra i 20 e i 40 minuti.

Lisi. Alla fine il fago produce due proteine chiave: l’endolisina, che taglia il peptidoglicano della parete e l’olina, che apre un varco nella membrana. La cellula si rompe e libera da 50 a 200 nuovi virioni. Il numero esatto dipende dalla specie e dalle condizioni di crescita.

Molti fagi portano anche enzimi accessori, le depolimerasi, che degradano la capsula e la matrice del biofilm. È un dettaglio che conta, perché il biofilm è uno dei motivi per cui le infezioni su protesi e cateteri sono così difficili da eradicare.

Litici e temperati: la distinzione che decide tutto

Non tutti i fagi sono uguali, ed è la ragione per cui la fagoterapia ha una cattiva reputazione in alcuni ambienti. I fagi litici seguono il ciclo appena descritto: entrano, si replicano, uccidono. Quelli temperati hanno un’alternativa: possono integrare il proprio genoma in quello batterico e restare lì, silenziosi, come profago, trasmesso alle generazioni successive.

Il problema è che nel passaggio da un batterio all’altro i fagi possono portare con sé geni che non hanno nulla a che vedere con la lisi. La tossina colerica del Vibrio cholerae è codificata da un fago, il CTXφ. La tossina di Shiga degli E. coli enteroemorragici arriva da un fago lambdoide. La tossina difterica, quella botulinica e diversi fattori di virulenza stafilococcici hanno la stessa origine. I fagi temperati possono anche trasferire geni di resistenza da un batterio all’altro con la trasduzione.

Per questo un preparato terapeutico serio usa solo fagi litici, sequenziati per intero e verificati per assenza di geni di tossine, di resistenza e di integrasi. Non è un dettaglio regolatorio: è la differenza tra una cura e un modo per rendere il batterio più cattivo.

Perché se ne parla di nuovo

Il ritorno della fagoterapia non è un capriccio editoriale. La resistenza antimicrobica è una delle poche emergenze sanitarie che peggiora ogni anno senza fare notizia. Secondo le stime dell’OMS, nel 2021 le infezioni resistenti sono state associate a 4,71 milioni di decessi e ne hanno causato direttamente 1,14 milioni. Le proiezioni pubblicate su Lancet nel 2024 parlano di 1,91 milioni di decessi attribuibili e 8,22 milioni associati entro il 2050.

Dall’altra parte la pipeline di antibiotici nuovi è quasi vuota: poche classi in sviluppo, quasi tutte derivate da famiglie già note, con il problema che la resistenza arriva prima dell’immissione in commercio. Il piano d’azione globale OMS 2026-2036 mette nero su bianco che servono strumenti nuovi, non solo un uso più accorto di quelli che abbiamo.

In questo vuoto la fagoterapia ha un vantaggio concettuale che nessun antibiotico possiede: si può preparare sul batterio del singolo paziente. Non è una medicina pronta sullo scaffale, è una medicina su misura e questo la rende affascinante per la medicina di precisione e complicata per l’industria.

Cosa può fare che un antibiotico non fa

Risparmia il microbiota. Un fago colpisce un ceppo, non una specie intera. Un trattamento con carbapenemi devasta la flora intestinale e apre la porta al Clostridioides difficile; un fago che uccide Klebsiella pneumoniae lascia intatti gli altri batteri. La diarrea da C. difficile dopo gli antibiotici è il promemoria quotidiano di quanto costi uno spettro largo.

Si moltiplica dove serve. La dose non è quella che si somministra, è quella che si genera sul sito dell’infezione finché c’è batterio da lisare. Quando il bersaglio finisce, la replicazione si ferma e il fago viene eliminato. È un farmaco che si autodosifica.

Attraversa il biofilm. Le depolimerasi e le endolisine aggrediscono la matrice extracellulare che protegge le colonie batteriche. Su cateteri, protesi e ferite croniche questo è il punto critico, ed è anche il motivo per cui i primi studi clinici seri riguardano proprio le infezioni osteoarticolari e le ulcere infette.

Evolve insieme al batterio. Un batterio che muta il recettore per sfuggire al fago spesso paga un prezzo in fitness e comunque il fago può essere sostituito con un altro ceppo. È una corsa agli armamenti, ma è una corsa in cui la controparte biologica esiste già in natura.

I limiti veri

La parte che i comunicati stampa saltano è questa e va detta con chiarezza.

Serve il ceppo. Prima di trattare bisogna isolare il batterio, coltivarlo e saggiare quale fago lo uccide. È un lavoro da laboratorio di microbiologia, richiede giorni e in un paziente settico giorni sono un lusso che non sempre c’è.

Lo spettro è strettissimo. Questo è il rovescio della medaglia della specificità: un fago non copre empiricamente nulla. Servono biblioteche di fagi, cocktail e la capacità di aggiornarli. In un reparto dove una quota rilevante delle infezioni è sostenuta da un batterio diverso da quello atteso, la terapia empirica con fagi non esiste.

Il sistema immunitario li elimina. Somministrati per via endovenosa, i fagi vengono riconosciuti e neutralizzati da anticorpi, filtrati dalla milza e catturati dai fagociti. Non è un blocco assoluto, ma è una variabile che rende imprevedibile la farmacocinetica: due pazienti con la stessa dose possono avere concentrazioni molto diverse nel sangue.

Il batterio può diventare resistente. Non è un paradosso: i batteri hanno sistemi come CRISPR, enzimi di restrizione, modificazioni del recettore e meccanismi di aborto dell’infezione che servono esattamente a difendersi dai fagi. La resistenza ai fagi è un fenomeno naturale e va messa in conto, gestita con cocktail e rotazioni.

Produrli è difficile. Un fago si moltiplica su un batterio ospite, poi va purificato, separato dalle endotossine, titolato, caratterizzato e reso stabile. Farlo secondo gli standard di una produzione farmaceutica è un problema tecnico serio e i lotti piccoli costano.

Cosa dicono i dati clinici

Qui bisogna resistere alla tentazione di raccontare solo i successi. La letteratura è fatta soprattutto di casi singoli e di serie piccole, spesso su pazienti che avevano già fallito tutto. Non è un difetto dei ricercatori, è la conseguenza di una terapia personalizzata che si presta male al trial randomizzato classico.

Lo studio più citato è Phagoburn, un trial multicentrico francese e belga sulle infezioni di ferite da ustione, pubblicato su Lancet Infectious Diseases nel 2019. I cocktail di fagi hanno ridotto la carica batterica, ma più lentamente del controllo trattato con sulfadiazina d’argento e l’endpoint primario non è stato raggiunto. È il caso classico di uno studio che insegna più di quanto dimostri: il problema non era il fago in sé, erano la formulazione, la titolazione e la scelta del comparatore.

Il caso che ha cambiato la percezione è invece un paziente di quindici anni con fibrosi cistica e un’infezione disseminata da Mycobacterium abscessus dopo un trapianto di polmone. Nel 2019 un consorzio americano ha costruito un cocktail di tre fagi ingegnerizzati e l’ha somministrato per via endovenosa, con miglioramento clinico e negativizzazione delle colture. Da lì è nata una casistica compassionevole su decine di pazienti con micobatteri non tubercolari e oggi quella è probabilmente l’indicazione con il rapporto rischio-beneficio più favorevole.

Sul fronte industriale ci sono tre nomi da tenere d’occhio: Phaxiam in Francia, Armata Pharmaceuticals negli Stati Uniti e Locus Biosciences, che usa fagi ingegnerizzati con CRISPR-Cas3 per aumentare la letalità. I trial riguardano infezioni respiratorie nella fibrosi cistica, batteriemie da Staphylococcus aureus, infezioni urinarie da E. coli e infezioni periprotesiche. Nessun prodotto è approvato come medicinale, in nessun Paese.

Il nodo regolatorio

Un fago non è né un antibiotico né un vaccino: è un agente biologico e come tale ricade nella disciplina dei medicinali biologici. In Europa questo significa direttiva 2001/83/CE, fabbricazione secondo norme di buona produzione e, per gli studi clinici, regolamento 536/2014. Il problema è che un preparato personalizzato su un ceppo batterico non è compatibile con il modello del farmaco industriale a dosaggio fisso.

La soluzione più pragmatica l’ha trovata il Belgio. Dal 2019 i fagi sono trattati come preparazioni magistrali, con una monografia di sostanza attiva inserita nella farmacopea nazionale e la possibilità per una farmacia ospedaliera di allestire un preparato su prescrizione medica. Non è un’approvazione, è una cornice legale che permette di trattare pazienti senza aspettare un’autorizzazione che non arriverà presto.

In Polonia l’Istituto Hirszfeld tratta pazienti nell’ambito del trattamento sperimentale dal 2005, con approvazione di un comitato di bioetica. In Georgia i preparati sono registrati come prodotti farmaceutici e venduti anche senza ricetta. Negli Stati Uniti la FDA non ha approvato nessun fago e l’accesso passa per l’expanded access e per le autorizzazioni di emergenza, spesso attraverso centri come IPATH a San Diego o la rete Phage Australia.

Il punto è che l’assenza di un’autorizzazione non significa assenza di regole e nemmeno assenza di rischio. Significa che la qualità del preparato dipende dal sistema che lo produce e che il paziente non ha modo di valutarla da solo.

Domande che i pazienti fanno davvero

La fagoterapia è disponibile in Italia? Non come terapia di routine. Esiste la possibilità di accesso per uso compassionevole o con un preparato importato in casi specifici, ma serve un centro che la proponga, un microbiologo che caratterizzi il ceppo e un’autorizzazione. Non è una prestazione che si prenota.

I fagi sono sicuri? I dati disponibili su qualche centinaio di pazienti trattati mostrano una tollerabilità buona: reazioni locali, febbre, qualche risposta infiammatoria. Il rischio principale non è la tossicità del fago, è la contaminazione del preparato, in particolare le endotossine batteriche residue. Un fago prodotto male è un problema, non una cura.

Posso comprare i fagi online? No. I preparati georgiani venduti senza ricetta non sono caratterizzati sul ceppo del paziente e non sono soggetti ai controlli europei. Comprarli per autosomministrarsi è una cattiva idea, non solo per motivi legali.

Quanto dura un trattamento? Dipende dal sito di infezione. Nelle infezioni urinarie si parla di giorni, nelle infezioni osteoarticolari di settimane, spesso in combinazione con antibiotici e con la rimozione del materiale protesico. Non esiste un dosaggio standard, ed è uno dei problemi aperti.

I fagi sostituiranno gli antibiotici? No. La prospettiva realistica è l’affiancamento, non la sostituzione e vale per una minoranza di casi selezionati: infezioni da batteri multi-resistenti, biofilm su protesi, pazienti con allergie gravi. La prima linea resta usare meno antibiotici e usarli meglio.

Il resto è una questione di tempo e di denaro. Servono studi controllati fatti bene, serve una produzione che regga gli standard, serve un quadro regolatorio che riconosca la particolarità del prodotto senza trasformarlo in un farmaco industriale qualunque. Intanto i fagi continuano a fare il loro mestiere nei fanghi, nei fiumi e nell’intestino di chiunque stia leggendo, un batterio alla volta.

⚠️ Questo articolo ha scopo informativo e non sostituisce il parere medico. Consulta sempre il tuo medico per diagnosi e terapie.