06 Settembre 2026

Tumore al pancreas: daraxonrasib raddoppia la sopravvivenza dopo la chemioterapia

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Il tumore del pancreas è uno dei pochi carcinomi in cui, per decenni, la seconda linea di trattamento ha significato guadagnare settimane, non mesi. I risultati dello studio di fase 3 RASolute 302, presentati alla Plenary Session dell’ASCO 2026 e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine, cambiano il quadro: il farmaco sperimentale daraxonrasib ha quasi raddoppiato la sopravvivenza mediana nei pazienti con tumore pancreatico metastatico già trattato con chemioterapia. Non è una cura, va detto subito, ma è il guadagno di vita più rilevante mai visto finora in questo setting.

Il tumore al pancreas: perché è così difficile da trattare

L’adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (mPDAC) è la forma più comune di tumore del pancreas ed è associato a una prognosi storicamente infausta: nella malattia metastatica la sopravvivenza globale mediana resta sotto l’anno. Oltre la prima linea, la chemioterapia a base di fluoropirimidine o gemcitabina offre tassi di risposta bassi, una sopravvivenza libera da progressione mediana di 3-4 mesi e una sopravvivenza globale mediana di 6-7 mesi.

Il motivo di tanta aggressività sta anche nella biologia del tumore: le mutazioni oncogeniche di RAS sono presenti in oltre il 90% dei carcinomi pancreatici e in più dell’80% dei casi riguardano il codone 12 del gene KRAS. RAS è un interruttore molecolare che regola la crescita cellulare: quando muta, resta bloccato nella posizione “acceso” e spinge le cellule a moltiplicarsi senza controllo. Colpirlo è da sempre l’obiettivo dichiarato dell’oncologia di precisione, ma per anni è stato considerato un bersaglio “non farmacabile”.

Per capire: cosa sono le mutazioni RAS. I geni KRAS, NRAS e HRAS producono le proteine RAS, veri e propri interruttori che dicono alla cellula quando dividersi. Una mutazione li lascia permanentemente attivi, come un acceleratore bloccato premuto a fondo. Nel tumore del pancreas la mutazione più frequente è quella di KRAS al codone 12, ma ne esistono molte altre, sui codoni 12, 13 e 61. Un farmaco che vuole funzionare su larga scala deve coprirle tutte, non solo una.

Daraxonrasib: come funziona

Daraxonrasib (noto in precedenza come RMC-6236) è un inibitore orale multiselettivo dello stato attivo di RAS, chiamato anche inibitore “RAS(ON)”. La differenza rispetto ai farmaci precedenti è sostanziale. Gli inibitori allele-specifici oggi disponibili, come quelli contro le mutazioni G12C o G12D, riconoscono una singola variante della proteina. Daraxonrasib, invece, si lega alla forma attiva (legata a GTP) di RAS e blocca l’intero spettro delle varianti mutate di KRAS, NRAS e HRAS, incluse quelle sui codoni G12, G13 e Q61 e potenzialmente anche i tumori con RAS non mutato ma dipendenti dalla via RAS-MAPK.

In pratica: invece di colpire una sola versione dell’interruttore rotto, il farmaco spegne l’interruttore alla radice, nella conformazione che tutte le versioni condividono quando sono attive. Questo spiega perché lo studio ha potuto arruolare pazienti con qualunque mutazione RAS, senza restringersi a un singolo allele.

Lo studio RASolute 302: come è stato condotto

RASolute 302 è uno studio di fase 3 internazionale, in aperto, randomizzato 1:1, condotto in 59 centri di 6 Paesi su 500 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico progredito dopo una linea di terapia a base di fluoropirimidine o gemcitabina. Tutti i partecipanti avevano performance status ECOG 0-1, malattia misurabile e stato mutazionale di RAS documentato, su tessuto nell’87,4% dei casi e su DNA tumorale circolante (ctDNA) nel 12,6%.

I pazienti sono stati assegnati a daraxonrasib 300 mg al giorno per via orale oppure alla chemioterapia a scelta dello sperimentatore tra quattro regimi standard (gemcitabina più nab-paclitaxel, nal-IRI più 5-FU/leucovorin, mFOLFIRINOX o FOLFOX). Non era previsto crossover tra i bracci. Gli endpoint primari erano doppi, sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS, valutata con revisione centrale indipendente in cieco), nella sottopopolazione con mutazioni RAS G12, che rappresentava il 91,8% degli arruolati. Endpoint secondari includevano OS e PFS nella popolazione complessiva, il tasso di risposta obiettiva e gli esiti riferiti dai pazienti, come il tempo al peggioramento del dolore e della qualità di vita.

I risultati: sopravvivenza quasi raddoppiata

Con un follow-up mediano di 8,5 mesi alla prima analisi interinale (cut-off del 10 febbraio 2026), daraxonrasib ha ridotto del 60% il rischio di morte rispetto alla chemioterapia. Nella popolazione con mutazioni RAS G12, la sopravvivenza globale mediana è passata da 6,6 a 13,2 mesi (hazard ratio 0,40, IC 95% 0,30-0,54), mentre nella popolazione complessiva è stata di 13,2 mesi contro 6,7 (hazard ratio 0,40, IC 95% 0,30-0,53). Il beneficio è apparso consistente anche nel sottogruppo, numericamente esiguo, dei pazienti senza mutazione RAS G12 (hazard ratio per OS 0,37).

Anche la sopravvivenza libera da progressione è più che raddoppiata: 7,3 mesi contro 3,5 nella popolazione G12 (hazard ratio 0,45) e 7,2 contro 3,6 mesi nella popolazione complessiva. Il tasso di risposta obiettiva è risultato più che triplicato, 33,2% contro 11,8% nei pazienti G12. I dati di sopravvivenza non sono ancora completamente maturi (il limite superiore dell’intervallo di confidenza non è stato raggiunto), il che suggerisce che il beneficio potrebbe consolidarsi ulteriormente con follow-up più lunghi.

Per capire: come si legge l’hazard ratio. L’hazard ratio (HR) misura il rischio relativo di un evento, in questo caso la morte, in un braccio rispetto all’altro. Un HR di 0,40 significa che chi assume daraxonrasib ha un rischio di morire pari al 40% di chi fa chemioterapia, cioè una riduzione del rischio del 60% nell’arco del follow-up. La sopravvivenza mediana, invece, indica il tempo entro cui muore il 50% dei pazienti: 13,2 mesi significa che metà dei trattati supera quell’anno, un traguardo raro in questo contesto.

Più tempo e tempo migliore: dolore e qualità di vita

Il tumore del pancreas è tra i tumori con il maggior impatto sui sintomi e il dolore è spesso il più temuto. I dati riferiti dai pazienti sono tra gli aspetti più rilevanti dello studio: il tempo mediano al deterioramento del dolore è stato di 9,0 mesi con daraxonrasib contro 3,7 mesi con la chemioterapia (HR 0,51), mentre il tempo al peggioramento della qualità di vita globale è stato di 5,6 mesi contro 2,4 (HR 0,60). Non solo si vive più a lungo, ma il periodo di vita con dolore controllato e qualità di vita preservata risulta sensibilmente più esteso.

Gli effetti collaterali: frequenti ma gestibili

Il profilo di tossicità di daraxonrasib è diverso da quello della chemioterapia e, pur richiedendo gestione attiva, è risultato clinicamente accettabile. Gli eventi avversi più frequenti sono stati cutanei e gastrointestinali: rash cutaneo (85,5%), diarrea (58,1%), stomatite o mucosite (53,1%), nausea (46,5%) e vomito (36,9%). Le forme severe (grado 3 o superiore) sono state contenute: rash 13,7% e stomatite 12,0%, mentre la neutropenia severa, tipica dei regimi citotossici, è stata rara (1,7% contro 27,6% con la chemioterapia).

L’elemento più indicativo è il dato sulle interruzioni: nonostante una durata mediana di esposizione molto più lunga (6,2 mesi contro 1,5-3,2), le sospensioni per tossicità correlata sono state nettamente inferiori, 1,2% contro 11,2%, con un solo decesso correlato (da polmonite). In sintesi: effetti collaterali frequenti ma prevedibili e governabili con misure profilattiche standardizzate e una minoranza marginale di pazienti costretta a interrompere.

Non è una cura, ma cambia le prospettive

Va mantenuta la giusta cautela: con i dati attuali daraxonrasib non è una terapia curativa. È però un progresso senza precedenti in una malattia che fino a ieri lasciava poco spazio alla seconda linea e il risultato valida clinicamente la strategia dell’inibizione sostenuta dello stato RAS(ON) come driver primario della malattia.

Coerentemente con il beneficio osservato, lo studio è in fase di emendamento per consentire il proseguimento del trattamento oltre la progressione e il passaggio a daraxonrasib per i pazienti ancora in chemioterapia standard. La FDA ha già concesso un programma di expanded access negli Stati Uniti. Come ha ricordato il discussant della Plenary Session, l’obiettivo dei prossimi anni è che gli inibitori di RAS arrivino a dominare il panorama terapeutico del carcinoma pancreatico in tutti i suoi stadi, in monoterapia o in combinazioni razionali.

La situazione in Italia

Al momento daraxonrasib non è disponibile in Italia e nessun programma di accesso anticipato è stato annunciato o pianificato per l’Europa. Le sfide più immediate riguardano l’iter regolatorio e di rimborsabilità e il conseguente ripensamento dell’intera sequenza terapeutica del tumore pancreatico metastatico. Nell’attesa, la strada concreta è quella degli studi clinici: è imminente l’apertura in Italia, in più centri, degli studi RASolute 303 (daraxonrasib con o senza gemcitabina più nab-paclitaxel in prima linea) e RASolute 304 (daraxonrasib nel tumore resecato, in ambito adiuvante), che offrono ai pazienti la possibilità di accedere al farmaco in ogni linea di trattamento.

Domande frequenti

Daraxonrasib è una cura per il tumore al pancreas?

No. Con i dati attuali è un trattamento che prolunga sensibilmente la sopravvivenza e migliora il controllo di dolore e qualità di vita, ma non è curativo. I risultati dello studio RASolute 302 mostrano una sopravvivenza mediana di 13,2 mesi contro i 6,6-6,7 mesi della chemioterapia nei pazienti già trattati.

Per quali pazienti è indicato?

Nello studio sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico progredito dopo una linea di chemioterapia a base di fluoropirimidine o gemcitabina, con stato mutazionale di RAS documentato. Il beneficio principale è stato osservato nei portatori di mutazioni RAS G12, che rappresentano oltre il 90% dei casi.

Come si assume daraxonrasib?

È un farmaco orale: nello studio è stato somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno, a casa, senza necessità di infusione. Questa caratteristica, unita alla minore tossicità ematologica rispetto alla chemioterapia, cambia anche l’esperienza quotidiana del paziente.

Quali sono gli effetti collaterali più comuni?

Rash cutaneo, diarrea, stomatite o mucosite, nausea e vomito. Sono frequenti ma in gran parte di grado lieve-moderato e gestibili con misure profilattiche; le sospensioni per tossicità sono state rare (1,2% contro 11,2% con la chemioterapia).

Quando sarà disponibile in Italia?

Non è ancora noto: il farmaco non è commercializzato e non risultano programmi di accesso anticipato per l’Europa. Nell’attesa dell’approvazione regolatoria, l’accesso passa dagli studi clinici RASolute 303 e 304, in apertura anche in centri italiani.

Fonti

⚠️ Questo articolo ha scopo informativo e non sostituisce il parere medico. Consulta sempre il tuo medico per diagnosi e terapie.